我院羅鈞洪教授與奧斯陸大學(xué)Evandro Fei Fang團(tuán)隊(duì)在Science Advances發(fā)表合作研究論文
暨南大學(xué)融媒體中心訊 近日，我院羅鈞洪教授團(tuán)隊(duì)與奧斯陸大學(xué)Evandro Fei Fang（方飛）教授團(tuán)隊(duì)、米尼奧大學(xué)Joana Margarida Silva教授團(tuán)隊(duì)合作，在Science Advances發(fā)表了題為“NAD?reverses Alzheimer's neurological deficits via regulating differential alternative RNA splicing of EVA1C”的研究成果。
該研究首次揭示了NAD?通過(guò)調(diào)控關(guān)鍵蛋白EVA1C的可變剪接，逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病相關(guān)神經(jīng)功能障礙的新機(jī)制，為基于“剪接開(kāi)關(guān)”的阿爾茨海默病干預(yù)策略提供了理論基礎(chǔ)和潛在靶點(diǎn)。
阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease, AD）是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，隨著人口老齡化加劇，其發(fā)病率持續(xù)上升，但目前尚無(wú)根治手段。NAD?作為維持神經(jīng)元能量代謝和抗衰老的重要分子，在多種動(dòng)物模型中被證實(shí)可延緩認(rèn)知退化，但其作用于RNA可變剪接及神經(jīng)保護(hù)的分子機(jī)制尚不清楚。
團(tuán)隊(duì)通過(guò)整合多物種轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析、深度學(xué)習(xí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)與跨物種實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，系統(tǒng)揭示了NAD?在Tau蛋白病理?xiàng)l件下對(duì)RNA剪接調(diào)控的全景效應(yīng)。在人源Tau突變小鼠（hTau.P301S）中，509個(gè)基因存在顯著剪接異常，其中與線(xiàn)粒體功能和突觸活動(dòng)相關(guān)的外顯子跳躍事件尤為突出。補(bǔ)充N(xiāo)AD?前體后，剪接體相關(guān)基因表達(dá)得到顯著恢復(fù)，RNA剪接穩(wěn)態(tài)重新建立。
研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，EVA1C基因的可變剪接是NAD?作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。EVA1C編碼一種免疫球蛋白超家族膜蛋白，在神經(jīng)發(fā)育和軸突導(dǎo)向中起重要作用，NAD?可通過(guò)調(diào)控EVA1C剪接異構(gòu)體的表達(dá)比例，恢復(fù)神經(jīng)元的突觸傳導(dǎo)與線(xiàn)粒體穩(wěn)態(tài)，從而改善記憶和認(rèn)知功能。
在跨物種驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)NAD?補(bǔ)充可顯著延長(zhǎng)阿爾茨海默病模型線(xiàn)蟲(chóng)壽命16.8%，并改善學(xué)習(xí)記憶能力；而在eva-1（EVA1C同源基因）敲低后，這些效應(yīng)完全消失。在小鼠模型中，通過(guò)腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的EVA1C敲低同樣能抵消NAD?帶來(lái)的記憶改善，進(jìn)一步證實(shí)了“NAD?–EVA1C剪接軸”在神經(jīng)保護(hù)中的核心作用。
該研究提出了代謝物通過(guò)RNA可變剪接實(shí)現(xiàn)神經(jīng)穩(wěn)態(tài)重建的新概念，為闡釋NAD?在衰老與神經(jīng)退行性疾病中的多層調(diào)控機(jī)制提供了重要線(xiàn)索。首次將NAD?與RNA剪接機(jī)制聯(lián)系起來(lái)的阿爾茨海默病研究，為當(dāng)前利用NAD?增強(qiáng)策略治療阿爾茨海默病的臨床研究提供了堅(jiān)實(shí)的機(jī)制基礎(chǔ)。
奧斯陸大學(xué)博士艾瑞雪（Ruixue Ai, Alice），暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院博士后茅立鵬、晉旭睿，葡萄牙米尼奧大學(xué)博士Carlos Campos-Marques等為本論文共同第一作者；奧斯陸大學(xué)教授Evandro Fei Fang（方飛）、暨南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與公共衛(wèi)生學(xué)院教授羅鈞洪、米尼奧大學(xué)教授Joana Margarida Silva為共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。
論文鏈接：https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.ady9811
責(zé)編：陳國(guó)瓊