粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院吳政、陳功教授團(tuán)隊(duì)為神經(jīng)再生提供新靶點(diǎn)
暨南大學(xué)融媒體中心訊 近日，暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院吳政、陳功教授團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)的研究發(fā)表在《Nature Communications》雜志（IF 15.7）上。該研究首次揭示，在星形膠質(zhì)細(xì)胞啟動(dòng)重編程時(shí)，其自身會(huì)迅速“激活”一種名為Olig2的轉(zhuǎn)錄因子，作為“可誘導(dǎo)屏障”主動(dòng)抵抗命運(yùn)轉(zhuǎn)變；降低Olig2能使Ngn2介導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元轉(zhuǎn)化效率提升約三倍，并產(chǎn)生具有電生理功能的神經(jīng)元，為深入理解細(xì)胞重編程的阻力機(jī)制提供了全新視角，并為提高神經(jīng)再生治療效果提供了潛在新靶點(diǎn)。
成年哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的再生能力有限，神經(jīng)元損傷后難以自我修復(fù)。近年來(lái)，將大腦內(nèi)豐富的星形膠質(zhì)細(xì)胞原位重編程為功能性神經(jīng)元，成為神經(jīng)再生領(lǐng)域極具前景的策略。以Ngn2、Ascl1和NeuroD1等為代表的bHLH轉(zhuǎn)錄因子是驅(qū)動(dòng)這一“身份轉(zhuǎn)換”的關(guān)鍵先驅(qū)因子。然而，部分轉(zhuǎn)錄因子體內(nèi)重編程效率低下，限制了其臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。目前已知的障礙多屬于細(xì)胞固有的“先天屏障”，而對(duì)于重編程過(guò)程中細(xì)胞自身是否會(huì)“誘導(dǎo)性”產(chǎn)生新屏障，人們知之甚少。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)利用腺相關(guān)病毒（AAV）載體將神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子Ngn2遞送至小鼠大腦皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞，啟動(dòng)重編程時(shí)，原本在此類(lèi)細(xì)胞中幾乎不表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子Olig2被迅速、強(qiáng)烈地誘導(dǎo)表達(dá)。這一現(xiàn)象提示，星形膠質(zhì)細(xì)胞并非被動(dòng)接受“改造”，而是會(huì)主動(dòng)激活一個(gè)抵抗程序。
為了驗(yàn)證Olig2是否就是那道關(guān)鍵的“壁壘”，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了精密的實(shí)驗(yàn)。他們?cè)谶f送Ngn2的同時(shí)，利用RNA干擾技術(shù)干擾星形膠質(zhì)細(xì)胞中的Olig2表達(dá)。與僅表達(dá)Ngn2的對(duì)照組相比，干擾Olig2能將星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元的效率提升約三倍。這些新生的神經(jīng)元不僅數(shù)量更多，更在電生理記錄中展現(xiàn)出部分成熟的特性，能夠產(chǎn)生動(dòng)作電位，同時(shí)約一半的新生神經(jīng)元能記錄到突觸電信號(hào)，證明部分新生神經(jīng)元已成功整合入既有的神經(jīng)環(huán)路，具備了行使功能的基礎(chǔ)。
通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序和CUT&Tag染色質(zhì)結(jié)合分析，團(tuán)隊(duì)揭示了Olig2究竟是如何“設(shè)卡”的：被誘導(dǎo)表達(dá)的Olig2蛋白，會(huì)直接結(jié)合到包括Ngn2自身基因在內(nèi)的多個(gè)促神經(jīng)發(fā)育基因的調(diào)控區(qū)域，抑制它們的表達(dá)。這形成了一個(gè)典型的負(fù)反饋回路——外源Ngn2試圖啟動(dòng)神經(jīng)再生程序，卻意外“喚醒”了Olig2；而Olig2則反過(guò)來(lái)抑制Ngn2及其他神經(jīng)基因的表達(dá)，從而為細(xì)胞的命運(yùn)轉(zhuǎn)換踩下“剎車(chē)”。
示意圖
這項(xiàng)研究的意義在于發(fā)現(xiàn)了一種全新的“可誘導(dǎo)型”的重編程屏障。它不同于細(xì)胞中預(yù)先存在的靜態(tài)障礙，而是我們?cè)谠噲D改變其命運(yùn)時(shí)，被實(shí)時(shí)激活的動(dòng)態(tài)防御機(jī)制。這就像細(xì)胞擁有一個(gè)可塑性的“身份保護(hù)程序”，而Olig2是其中的關(guān)鍵一環(huán)。
本研究受到廣東省自然科學(xué)基金面上、廣州市腦科學(xué)與類(lèi)腦智能關(guān)鍵技術(shù)和暨南大學(xué)青年P(guān)I支持項(xiàng)目等資助。
全文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-68869-4
責(zé)編：常凱麗